肿瘤标志物│一文了解Ki-67的生理及病理意义

Ki-67是一种由MKi-67编码的核蛋白，是有丝分裂染色体外围的一个组成部分，Ki-67在染色体运动和与有丝分裂纺锤体的相互作用中发挥重要作用，通常被用作细胞周期和增殖的神经元标志物。

细胞分裂经历四个主要周期：G1期（间期）、S期（合成期）、G2期（第二间期）和M期（有丝分裂期）。Ki-67是一种与细胞增殖密切相关的核蛋白，在正常生理条件下，Ki-67的表达水平从细胞有丝分裂的G1期开始逐渐增加，直到S期、G2期，然后在M期之后迅速降低，最终在G0期（静止期）基本不再表达。Ki-67的表达水平就代表了细胞增殖的活跃程度，Ki-67的表达水平越高，说明处于分裂阶段的细胞越多，细胞分裂越活跃。

Ki-67蛋白功能：

1. 在核膜解体后维持分散在细胞质中的单个有丝分裂染色体。

2. 与有丝分裂染色体的表面，即染色体周层相关，并覆盖染色体的大部分表面。

3. 通过形成空间和静电电荷屏障，防止染色体在核膜分解后坍塌成单一染色质块。

4. 结合DNA，偏好超螺旋DNA和富含AT的DNA。

5. 可能在染色质组织中起作用。

6. 与rRNA（核糖体RNA）的转录密切相关，Ki-67失活可以抑制rRNA的合成。

Ki-67蛋白表达：

在心脏，大脑，骨骼肌和睾丸中含量最高，在肝脏中表达量低。

Ki-67蛋白定位：

Ki-67具有细胞周期依赖性的拓扑分布，在G1期，它在核仁周围的纤维蛋白缺陷区形成纤维样结构。但在以后各期则分布在整个核内部。有丝分裂期间，它存在于所有染色体上。

Ki-67病理意义：

1. 评估肿瘤恶性程度

作为一种增殖细胞相关的抗原，Ki-67在肿瘤组织中的阳性表达率，可以用于判断处于分裂增殖周期细胞的百分比，直观地反映出肿瘤细胞的增殖速度和活跃程度，常被作为评估肿瘤恶性程度、预测复发转移风险的重要指标之一。Ki-67比例越高，肿瘤生长越快，突变概率和产生耐药突变的概率也越高。

2. 评估患者预后

肿瘤的预后与多种因素相关，通常需要联合评估。但由于Ki-67能够直接反映出恶性肿瘤中内源性细胞群的增殖活性，进而评估肿瘤的侵袭性，因此Ki-67在某些情况下甚至可以作为独立的指标来评估肿瘤的恶化与预后情况。通常Ki-67阳性率越高，存活率越差。

3. 判断患者化疗是否敏感

通常对化疗敏感的都是处于细胞生长周期的细胞，而G0期的细胞一般对化疗没什么反应。所以，Ki-67阳性率高的肿瘤，往往对化疗更加敏感，化疗效果会好。

Ki-67临床意义：

1. 胶质瘤

在正常脑组织中Ki-67几乎不表达，但在不同级别胶质瘤中均呈阳性表达，且从低级别到高级别呈上升趋势，Ⅲ、Ⅳ级胶质瘤中Ki-67明显高于Ⅰ﹑Ⅱ级，说明Ki-67能够作为判断胶质瘤的良恶性的重要指标。Ki-67与肿瘤大小也有一定关系，Ki-67指数高的肿瘤，往往生长速度更快，可在短时间内压迫周围脑组织，引起颅内高压，导致症状出现，病程短于Ki-67指数低者。

Ki-67高表达也提示着肿瘤细胞增殖活性强，侵袭性高，从而导致胶质瘤易复发及恶变。此外，胶质瘤患者Ki-67表达水平高与OS（overall survival，总生存期）较差，PFS（progression-free survival，无进展生存期）较差同样具有相关性，因此Ki-67的表达可能是胶质瘤患者预后不良的预测因素。

2. 垂体瘤

难治性垂体腺瘤和垂体腺癌的Ki-67标记指数远高于一般垂体腺瘤。Ki-67标记指数仍是目前相较其他组织学和临床标志物的难治性垂体腺瘤的预测标志物。当某些垂体腺瘤的Ki-67标记指数≥3%，且p53广泛阳性及有丝分裂计数>2/10高倍视野下，可认为垂体腺瘤具有难治性特点。难治性垂体腺瘤还包括以下4个特点：①肿瘤影像学上呈侵袭性生长，且生长快速；②即使手术全切，肿瘤短期（6个月）内复发，复发频率高；③抵抗常规治疗和/或TMZ挽救性治疗；④全身检查未见颅脑椎管内或全身其他系统的转移灶；⑤预后不良。

3. 肺癌

Ki-67表达指数（lable index，LI）是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）术后病理指标，能较好预测NSCLC患者疗效。有研究指出，在CYFRA21-1阳性、野生型表皮生长因子受体（EGFR）的NSCLC患者中，Ki-67高表达组的预后明显差于Ki-67低表达组。利用术前血清CEA、CYFRA21-1联合术后Ki-67检测可以对NSCLC患者的预后作出评估，与三者全阴性相比，三者均为阳性的患者死亡风险大大增加，需要高度关注其术后的随访与治疗。PBK/TOPK的表达与NSCLC的不良预后也显著相关，PBK/TOPK表达和Ki-67或p53同时阳性的肿瘤患者的预后也明显不利。

肺腺癌的CT征象及浸润程度（AIS/MIA/IAC）与Ki-67表达水平之间也具有一定相关性，从AIS/MIA到IAC的进展过程中，随着浸润程度增加，Ki-67表达也增加。因此，CT征象可以间接反映肺腺癌的增殖活性，对于通过无创性方法来判断肺腺癌的诊断、治疗和预测预后有重要意义。

此外，Ki-67还在其他多种肿瘤的诊断、分级、预后评估等过程中发挥重要作用。在乳腺癌中，Ki-67≥10%可作为I期和II期乳腺癌的分层指标；其高表达还与乳腺癌的淋巴结转移有关；EGFR可用于评估乳腺癌患者生存、复发情况，Ki-67和EGFR的联合检测可用于乳腺癌预后的评估中，为临床诊治提供参考。

在结直肠癌中，Ki-67的免疫组化可以预测肿瘤细胞在原位的增殖功能，Ki-67>40%被认为是高表达；结直肠癌存活率与Ki-67和p53的表达都呈负相关，Ki-67和p53的过表达会导致预后不良。

在卵巢癌中，血清人附睾蛋白4（HE4）和Ki-67水平能够作为诊断卵巢癌的指标，两者联合诊断价值更高，血清HE4<140pmol/L、Ki-67<50pg/mL的患者预后相对较好。

在膀胱癌中，Ki-67指数与膀胱癌的分期、等级及肿瘤大小有关，Ki-67阳性率的临界值为Ki-67≥20%，联合检测Ki-67与TP53在非肌层侵润性膀胱癌的复发过程中有着重要的预测作用。

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